줄기세포치료제 개발업체인 파미셀이 신청한 알코올성 간경변 치료후보물질인 `셀그램-엘씨`(C(Cellgram-LC)가 조건부허가 문턱을 넘지 못했습니다.
식품의약품안전처에 따르면, 지난 달 29일 중앙약사심의위원회는 파미셀의 `셀그램-엘씨`를 논의한 결과 조건부 시판 허가를 부결했습니다.
하지만, 이번 조건부 허가 부결은 예고된 수순이었다는 게 바이오업계와 식품의약품안전처의 분석입니다.
줄기세포 개발업체들의 문제가 무엇인지, 그리고 식품의약품안전처의 허가 가이드라인에 대해 알투바이오에서 집중 파헤치도록 하겠습니다.
▲ 조건부 허가 부결은 예고된 수순
지난해 하반기부터 줄기세포업체들이 줄기세포치료제 시판 허가가 줄줄이 부결되는 일이 지속적으로 발생하고 있습니다.
줄기세포업체들은 임상2상 시험이 완료된 후 조건부 허가를 획득하겠다고 말하고 있지만, 실제 중앙약사심의위원회에서는 모두 부결되거나 거부되고 있습니다.
부결되는 이유가 뭘까요?
이는 2016년 하반기 개정된 조건부 허가 가이드라인 변경으로 인한 사안입니다.
식품의약품안전처에 따르면, 식품의약품안전평가원은 지난 2016년 6월 세포치료제 개발을 지원하고 심사 투명성을 높이기 위해 `세포치료제 조건부 허가 신청 가이드라인` 제정안을 행정예고했습니다.
(굵은 글씨를 잘 보세요. 해석해 드리죠.)
변경된 허가·심사규정(제24조4항)은 `생명을 위협하거나 중증의 비가역적 질환에 사용하는 세포치료제로서 치료적 탐색 임상시험의 형태와 목적이 치료적 확증 임상시험과 유사한 경우에는 치료적 확증 임상시험자료를 제출하는 것을 조건으로 치료적 탐색 임상시험 자료를 치료적 확증 임상시험 자료로 갈음할 수 있도록` 했습니다.
즉, 임상2상 시험까지의 결과로 안전성이 확인되고 아울러 유효성에 대한 탐색적인 결과를 제시할 수 있어야 한다고 명시했습니다.
가이드라인 제정안은 우선 식약처는 의약품 중 항암제와 희귀의약품, 세포치료제 중 자가연골세포치료제, 자가피부세포치료제를 대상으로 이미 조건부 허가 제도를 운영하고 있으며, 이는 탐색적 임상시험 자료로 우선 허가하고 `시판 후 치료적 확증 임상시험` 자료를 제출하도록 허가조건을 부여하는 데 주목적을 두고 있습니다.
조건부 허가 확대에 따라 허가를 신청할 수 있는 세포치료제의 대상 질환은 급성 간부전과 같은 `생명을 위협하는 질환` 또는 치매, 파킨슨병과 같은 `중증의 비가역 질환`으로 정했습니다.
대상 질환에서 치료 효과를 탐색하기 위한 임상2상 시험의 형태는 대조군을 둔 비교임상시험을 기본으로 하며, 환자 처치시 시술이 동반됨으로 인해 대조군을 두는 것이 윤리적으로 불가능한 사례 등 과학적으로 타당한 경우에는 식약처와의 논의를 거쳐 적용되지 않을 수도 있습니다.
여기서 가장 큰 이슈가 바로 1) 대조군 등 비교임상시험 대상과 함께 2) 중증의 비가역적 질환, 3) 치료적 확증 임상시험 자료 제출입니다.
대조군이란 실험 결과가 제대로 도출됐는지 여부를 판단하기 위해 어떤 조작이나 조건도 가하지 않은 집단을 말합니다.(보통 실험군과 반대 개념의 의미입니다.)
2016년 7월부터 시행된 줄기세포 가이드라인 이전에는 치료제 개발에 있어 대조군에 대해 명확하게 가이드라인을 제정하지 않았습니다.
하지만, 2016년 7월부터는 줄기세포 가이드라인에 대조군과 비교군(비슷한 약물), 위약군(가짜약) 등에 대한 데이터를 첨무해야만 합니다.
이로 인해 2016년 6월 이전에 조건부 허가를 위해 임상2상 시험을 신청, 진행하는 기업들은 모두 임상시험을 다시 디자인(설계)해야 하는 입장입니다.
(지금 줄기세포 치료제 관련 임상시험후 조건부 허가 신청하는 기업은 대부분 부결(허가 반려) 나올 것입니다. 임상 디자인이 달라졌는데, 기존 방식대로 임상을 하는 경우가 많습니다.)
파미셀은 지난 2015년 12월 알코올성 간경변 치료후보물질인 `셀그램-엘씨`(C(Cellgram-LC)에 대해 임상2상 시험을 신청했습니다.
임상시험 신청 당시에는 대조군(대조약)과 위약군(위약, 가짜약)이 없습니다.
▲ 중앙약심위 "조건부 허가 대상 중증 환자 아니다"
중앙약심위에서는 셀그램엘씨의 등록된 환자의 간손상 지표를 나타내는 `Child-pugh` 점수를 보면 해당 임상시험에 등록된 환자들이 조건부허가 요건에 해당하는 중증 환자가 아닌 것으로 판단된다는 의견을 냈습니다.
중앙약심위 위원들은 "사전 검토시의 약심결과를 고려해 알코올성 간경화증 Child-pugh B 또는 C는 중증의 비가역질환으로 인정 가능하나, 임상시험결과 모집된 환자의 Child-pugh 평균이 7점대라서(5점, 6점은 A, 7점부터 B로 분류) A와 B의 경계에 있는 환자이기에 중증의 환자라고 보기 어렵다"고 결론지었습니다.
중앙약심위는 또, 알코올성 간경변 환자는 금주만으로도 많이 개선되므로, 6개월 금주후 평가한 결과가 비가역적임은 인정이 가능하지만, 평균 7~8점은 Child-pugh B에서도 많이 경증에 해당한다고 밝혔습니다.
즉, 중증의 환자 모집을 통한 임상시험이 아닌 경우도 있었다는 판단입니다.
또다른 약심위 위원은 "합법화된 세포치료제를 허가 내주려면 과학적 근거를 두고 철저하고 엄격한 자료를 제공해야 한다"며 "환자가 체감할 수 있는 간 기능의 개선을 평가변수 안에 넣을 필요가 있다"고 지적했습니다.
▲ 엄격해진 줄기세포 조건부 허가
그렇다면, 줄기세포치료제의 조건부 허가는 어려운 것일까요?
지난 11월 20일에 열린 중앙약심위에서는 A업체가 신청한 무릎 골관절염(Knee Osteoarthritis) 줄기세포치료제 조건부 허가에 대해 부결했습니다.
당시 중앙약심위는 비가역적 질환에 대한 판단과 더불어 시험군, 카티스템(메디포스트), 미세천공술로 3군으로 설정하는 것이 적절하다고 지적했습니다.
앞서 10월 10일에 열린 중앙약심위에서도 B업체가 신청한 퇴행성 요추 추간판 치료 줄기세포 조건부 허가 시판에 대해서도 비가역적 질환에 대해 상당히 신중한 입장을 보였습니다.
비가역적 중증 질환에 대한 판단이 상당히 엄격해졌으며, 임상시험 디자인에 대해서도 상당한 검토가 이뤄지고 있는 것을 알 수 있습니다.
파미셀의 `셀그램-엘씨`(C(Cellgram-LC)는 조건부 허가를 받지 못했습니다.
파미셀은 식품의약품안전처(식품의약품안전평가원)에서 치료적 확증 임상시험 자료를 제출하라고 했다고 항변하고 있습니다.
하지만, 위에서 언급한 대로 변경된 허가·심사 규정(24조 4항)에는 이에 대한 자료 제출을 요구하고 있습니다.
▲ 파미셀 "임상3상 시험 의뢰하겠다"
결국 파미셀이 선택할 수 있는 것은 임상3상 시험에 진입하는 것인데요.
파미셀은 홈페이지를 통해 관련 법령에 따라 60일 이내에 이의 신청을 할 것이라고 밝혔습니다.
또, 대한간학회에서 알코올성 간경병 치료 후보물질은 `셀그램 엘씨`에 대한 임상3상 시험을 의뢰하겠다고 설명했습니다.
임상3상 시험 디자인하고 승인 신청(IND)하고 하려면 시간 많이 걸리겠죠. (겨울잠 푹 자고 오면 되겠습니다.)
<<알투바이오는 포스트모더니즘을 추구하는 기자의 `알고 투자하자 바이오`의 줄임말입니다. >>
식품의약품안전처에 따르면, 지난 달 29일 중앙약사심의위원회는 파미셀의 `셀그램-엘씨`를 논의한 결과 조건부 시판 허가를 부결했습니다.
하지만, 이번 조건부 허가 부결은 예고된 수순이었다는 게 바이오업계와 식품의약품안전처의 분석입니다.
줄기세포 개발업체들의 문제가 무엇인지, 그리고 식품의약품안전처의 허가 가이드라인에 대해 알투바이오에서 집중 파헤치도록 하겠습니다.
▲ 조건부 허가 부결은 예고된 수순
지난해 하반기부터 줄기세포업체들이 줄기세포치료제 시판 허가가 줄줄이 부결되는 일이 지속적으로 발생하고 있습니다.
줄기세포업체들은 임상2상 시험이 완료된 후 조건부 허가를 획득하겠다고 말하고 있지만, 실제 중앙약사심의위원회에서는 모두 부결되거나 거부되고 있습니다.
부결되는 이유가 뭘까요?
이는 2016년 하반기 개정된 조건부 허가 가이드라인 변경으로 인한 사안입니다.
식품의약품안전처에 따르면, 식품의약품안전평가원은 지난 2016년 6월 세포치료제 개발을 지원하고 심사 투명성을 높이기 위해 `세포치료제 조건부 허가 신청 가이드라인` 제정안을 행정예고했습니다.
(굵은 글씨를 잘 보세요. 해석해 드리죠.)
변경된 허가·심사규정(제24조4항)은 `생명을 위협하거나 중증의 비가역적 질환에 사용하는 세포치료제로서 치료적 탐색 임상시험의 형태와 목적이 치료적 확증 임상시험과 유사한 경우에는 치료적 확증 임상시험자료를 제출하는 것을 조건으로 치료적 탐색 임상시험 자료를 치료적 확증 임상시험 자료로 갈음할 수 있도록` 했습니다.
즉, 임상2상 시험까지의 결과로 안전성이 확인되고 아울러 유효성에 대한 탐색적인 결과를 제시할 수 있어야 한다고 명시했습니다.
가이드라인 제정안은 우선 식약처는 의약품 중 항암제와 희귀의약품, 세포치료제 중 자가연골세포치료제, 자가피부세포치료제를 대상으로 이미 조건부 허가 제도를 운영하고 있으며, 이는 탐색적 임상시험 자료로 우선 허가하고 `시판 후 치료적 확증 임상시험` 자료를 제출하도록 허가조건을 부여하는 데 주목적을 두고 있습니다.
조건부 허가 확대에 따라 허가를 신청할 수 있는 세포치료제의 대상 질환은 급성 간부전과 같은 `생명을 위협하는 질환` 또는 치매, 파킨슨병과 같은 `중증의 비가역 질환`으로 정했습니다.
대상 질환에서 치료 효과를 탐색하기 위한 임상2상 시험의 형태는 대조군을 둔 비교임상시험을 기본으로 하며, 환자 처치시 시술이 동반됨으로 인해 대조군을 두는 것이 윤리적으로 불가능한 사례 등 과학적으로 타당한 경우에는 식약처와의 논의를 거쳐 적용되지 않을 수도 있습니다.
여기서 가장 큰 이슈가 바로 1) 대조군 등 비교임상시험 대상과 함께 2) 중증의 비가역적 질환, 3) 치료적 확증 임상시험 자료 제출입니다.
대조군이란 실험 결과가 제대로 도출됐는지 여부를 판단하기 위해 어떤 조작이나 조건도 가하지 않은 집단을 말합니다.(보통 실험군과 반대 개념의 의미입니다.)
2016년 7월부터 시행된 줄기세포 가이드라인 이전에는 치료제 개발에 있어 대조군에 대해 명확하게 가이드라인을 제정하지 않았습니다.
하지만, 2016년 7월부터는 줄기세포 가이드라인에 대조군과 비교군(비슷한 약물), 위약군(가짜약) 등에 대한 데이터를 첨무해야만 합니다.
이로 인해 2016년 6월 이전에 조건부 허가를 위해 임상2상 시험을 신청, 진행하는 기업들은 모두 임상시험을 다시 디자인(설계)해야 하는 입장입니다.
(지금 줄기세포 치료제 관련 임상시험후 조건부 허가 신청하는 기업은 대부분 부결(허가 반려) 나올 것입니다. 임상 디자인이 달라졌는데, 기존 방식대로 임상을 하는 경우가 많습니다.)
파미셀은 지난 2015년 12월 알코올성 간경변 치료후보물질인 `셀그램-엘씨`(C(Cellgram-LC)에 대해 임상2상 시험을 신청했습니다.
임상시험 신청 당시에는 대조군(대조약)과 위약군(위약, 가짜약)이 없습니다.
▲ 중앙약심위 "조건부 허가 대상 중증 환자 아니다"
중앙약심위에서는 셀그램엘씨의 등록된 환자의 간손상 지표를 나타내는 `Child-pugh` 점수를 보면 해당 임상시험에 등록된 환자들이 조건부허가 요건에 해당하는 중증 환자가 아닌 것으로 판단된다는 의견을 냈습니다.
중앙약심위 위원들은 "사전 검토시의 약심결과를 고려해 알코올성 간경화증 Child-pugh B 또는 C는 중증의 비가역질환으로 인정 가능하나, 임상시험결과 모집된 환자의 Child-pugh 평균이 7점대라서(5점, 6점은 A, 7점부터 B로 분류) A와 B의 경계에 있는 환자이기에 중증의 환자라고 보기 어렵다"고 결론지었습니다.
중앙약심위는 또, 알코올성 간경변 환자는 금주만으로도 많이 개선되므로, 6개월 금주후 평가한 결과가 비가역적임은 인정이 가능하지만, 평균 7~8점은 Child-pugh B에서도 많이 경증에 해당한다고 밝혔습니다.
즉, 중증의 환자 모집을 통한 임상시험이 아닌 경우도 있었다는 판단입니다.
또다른 약심위 위원은 "합법화된 세포치료제를 허가 내주려면 과학적 근거를 두고 철저하고 엄격한 자료를 제공해야 한다"며 "환자가 체감할 수 있는 간 기능의 개선을 평가변수 안에 넣을 필요가 있다"고 지적했습니다.
▲ 엄격해진 줄기세포 조건부 허가
그렇다면, 줄기세포치료제의 조건부 허가는 어려운 것일까요?
지난 11월 20일에 열린 중앙약심위에서는 A업체가 신청한 무릎 골관절염(Knee Osteoarthritis) 줄기세포치료제 조건부 허가에 대해 부결했습니다.
당시 중앙약심위는 비가역적 질환에 대한 판단과 더불어 시험군, 카티스템(메디포스트), 미세천공술로 3군으로 설정하는 것이 적절하다고 지적했습니다.
앞서 10월 10일에 열린 중앙약심위에서도 B업체가 신청한 퇴행성 요추 추간판 치료 줄기세포 조건부 허가 시판에 대해서도 비가역적 질환에 대해 상당히 신중한 입장을 보였습니다.
비가역적 중증 질환에 대한 판단이 상당히 엄격해졌으며, 임상시험 디자인에 대해서도 상당한 검토가 이뤄지고 있는 것을 알 수 있습니다.
파미셀의 `셀그램-엘씨`(C(Cellgram-LC)는 조건부 허가를 받지 못했습니다.
파미셀은 식품의약품안전처(식품의약품안전평가원)에서 치료적 확증 임상시험 자료를 제출하라고 했다고 항변하고 있습니다.
하지만, 위에서 언급한 대로 변경된 허가·심사 규정(24조 4항)에는 이에 대한 자료 제출을 요구하고 있습니다.
▲ 파미셀 "임상3상 시험 의뢰하겠다"
결국 파미셀이 선택할 수 있는 것은 임상3상 시험에 진입하는 것인데요.
파미셀은 홈페이지를 통해 관련 법령에 따라 60일 이내에 이의 신청을 할 것이라고 밝혔습니다.
또, 대한간학회에서 알코올성 간경병 치료 후보물질은 `셀그램 엘씨`에 대한 임상3상 시험을 의뢰하겠다고 설명했습니다.
임상3상 시험 디자인하고 승인 신청(IND)하고 하려면 시간 많이 걸리겠죠. (겨울잠 푹 자고 오면 되겠습니다.)
<<알투바이오는 포스트모더니즘을 추구하는 기자의 `알고 투자하자 바이오`의 줄임말입니다. >>
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