국내 연구진이 심근경색, 뇌경색 등의 위험을 높이는 나쁜 콜레스테롤 `LDL-콜레스테롤`을 낮추는 메커니즘을 규명했다.
서울대병원 연구중심병원 프로젝트 염증·대사유니트의 김효수·장현덕 교수팀은 우리 몸이 LDL-콜레스테롤을 낮추는 걸 방해하는 단백질 `CAP1`을 발견했다고 19일 밝혔다.
혈액 안에서 LDL-콜레스테롤은 간세포 표면에 있는 단백질인 LDL수용체와 결합하면 분해돼 담즙으로 배설된다. LDL수용체가 콜레스테롤을 낮추는 역할을 하는 것이다.
하지만 LDL수용체는 또 다른 단백질인 `PCSK9`과 만나면 파괴된다. 이 때문에 PCSK9 억제는 콜레스테롤을 낮추는 열쇠로 주목받고 있다.
연구팀은 이번 연구에서 PCSK9가 LDL수용체를 파괴하는 메커니즘을 연구했다. 그 결과 CAP1이 PCSK9가 LDL수용체를 파괴하는 과정에 필수적이라는 사실을 발견했다.
LDL-콜레스테롤 분해과정을 보면 간세포 표면에 있던 LDL수용체는 간세포 안으로 들어갔다가 다시 표면으로 나와 재활용된다.
이 과정에 CAP1이 등장한다. CAP1은 LDL수용체와 결합한 PCSK9을 세포 내 유입경로로 끌고가 LDL수용체가 다시 간세포 표면으로 나와 재활용되지 못하게 한다. 또 LDL수용체가 분해되도록 한다.
연구팀은 실제 CAP1이 결여된 쥐를 대상으로 간세포 표면을 관찰한 결과, 이 쥐에서는 LDL수용체가 증가해 정상쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮은 것을 확인했다.
PCSK9을 주사해 LDL수용체를 인위적으로 파괴했을 때도 CAP1 결손쥐에서는 LDL수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.
또 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 PCSK9 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과 변이형 PCSK9은 CAP1과의 결합에 장애가 있다는 점이 확인됐다. 이들은 LDL수용체가 파괴되지 않고 누적돼 혈중 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮게 유지된 것이라고 연구팀은 설명했다.
김 교수는 "환자의 콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮추면서 사망률을 줄이는 PCSK9 억제 항체의 작용기전을 최초로 규명했다"며 "현재 CAP1 단백질의 작용을 차단하는 선택적 억제제를 개발하고 있다"고 말했다.
이 연구 결과는 국제학술지 `유럽심장학회지`(European Heart Journal) 온라인판에 게재됐다.
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