국내 연구진이 배아줄기세포로부터 얻은 도파민 세포의 안전성과 유효성을 비임상에서 확인하는데 성공했다. 도파민 신경세포의 퇴화로 유발되는 파킨슨병 세포치료제를 개발할 수 있는 길이 열렸다.
김동욱 연세대 의대 생리학교실 교수팀은 바이오기업 에스바이오메딕스와 함께 임상용 배아줄기세포에서 도파민 신경전구세포 대량생산법을 개발하고 대규모 비임상 동물실험에서 유효성과 안전성을 증명했다고 12일 밝혔다. 연구결과는 국제학술지 '셀' 자매지인 '셀 스템 셀'에 발표됐다.
파킨슨병은 알츠하이머병 다음으로 흔한 퇴행성 뇌신경질환이다. 중뇌에서 신경전달물질인 도파민을 분비하는 신경세포가 소실돼 나타나는 질환이다. 현재까지의 치료법은 약물이나 수술로 부족한 도파민을 대체해 증상을 완화하는 것을 목표로 하지만 도파민 신경세포가 지속적으로 사멸하는 것은 막을 수 없기에 근본적인 치료 방법이 아니다.
최근에는 이러한 파킨슨병을 근본적으로 치료하기 위한 방법으로 배아줄기세포나 역분화줄기세포(iPSC)로부터 중뇌 특이적 도파민 신경전구세포를 만들어 뇌 속에 넣어 죽은 도파민 세포를 대체해주는 세포대체치료에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
임상용 배아줄기세포를 이용한 연구는 미국·유럽팀들과 경쟁 중이다. 이러한 팀들은 도파민 세포를 제조하는 과정의 분화 신호를 조절하는데 저분자 물질과 재조합 단백질을 섞어 사용한다. 연구팀은 세포 투과가 용이한 저분자 물질만을 사용해 정밀한 분화 신호 조절에 성공해 도파민 전구세포의 수율을 높였다.
또 3차원으로 도파민 세포를 분화시켜 대량 생산하는 방법을 개발했다. 1회 분화로 파킨슨 환자 약 25만명 정도 치료 가능한 양인 도파민 신경전구세포 약 3.18조개를 생산할 수 있었다. 도파민 신경전구세포는 우주의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)에 따라 제조 전 과정에서 임상 등급 원자재를 사용해 생산했으며 철저한 품질관리(QC)를 거친 후 유효성 및 안전성 시험을 이어갔다.
동물실험은 파킨슨병 동물 모델 쥐(rat)에서 대규모 유효성 시험을 수행했다. 이식한 도파민 신경전구세포는 성공적으로 도파민 신경세포(TH-양성세포)로 성숙했으며 암페타민(amphetamine)을 이용한 회전 시험에서 16주 후 회전 행동이 정상 수준으로 회복됐다. 이는 도파민 세포 이식을 통한 기능 회복을 나타내는 중요한 징후이다. 또 양전자 단층촬영(PET-CT)를 이용해 이식 후 도파민 세포의 기능을 분석했을 때 이식한 세포가 장기적으로 뇌에 생착해 도파민을 생성했다.
파킨슨병 동물 모델 쥐에서 이식세포 수(5000개, 1만개, 2만 5000개, 10만개)에 따른 행동평가를 수행한 결과, 1만개를 이식한 그룹부터 유효성이 나타났으며 이는 임상 시 사람에게 이식할 저용량 세포수인 315만개를 결정하는데 중요한 정보를 제공했다.
안전성 시험은 독성, 체내 분포 및 종양생성 여부 등으로 나눠 대규모로 면역 부전 쥐(rat)에서 수행됐다. 약 1년동안 장기간 수행된 종양원성시험에서 순수 도파민 세포로만 이뤄진 그룹에서 종양 형성이 관찰되지 않았다. 체내 분포시험에서도 이식 뇌 부위에만 세포가 존재하고 있었고 독성시험에서도 특이한 독성이 관찰되지 않았다.
김 교수는 “비임상 시험 결과를 토대로 식약처에서 파킨슨병 환자 대상 1·2a 임상 승인을 받았으며 순조롭게 임상시험을 진행하고 있다”며 “안전하고 효능이 뛰어난 혁신적이고 근본적인 치료제를 개발해 환자들의 삶을 개선하는데 기여하고 싶다”고 밝혔다.
한편 에스바이오메딕스는 세브란스병원 신경외과와 협업해 파킨슨병 세포치료제 임상시험을 수행하고 있다. 현재 저용량 3명, 고용량 3명 대상 투여를 완료했으며 특별한 수술 부작용 없이 증상 호전도 관찰되는 등 임상시험을 순조롭게 진행하고 있다.
이영애 기자 0ae@hankyung.com
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