프로그램명 ; 스타유망주식 김학주의 honor club
방송일시 : 4월 26일(목) 밤 8시 30분
진행: 김학주 한동대 교수
출연: 올릭스 이동기 대표
구성: 최현송
조연출: 박별
연출: 임상우PD
김학주 교수 : 핵산치료제가 어떻게 작동하는지 시청자분들이 알기 쉽게 기전을 설명해 주시기 바랍니다.
이동기 대표 : 핵산 치료제는 핵산 물질로 구성되어 있는 치료제를 말하는데, 핵산이란 시청자분들이 잘 아시는 DNA, RNA와 같이 인간의 유전 정보를 구성하고 있는 물질입니다.
핵산 치료제가 작용하는 방식은 여러가지가 있지만, 대부분의 핵산 치료제는 사람의 DNA에 각인 되어 있는 유전 정보로부터 질병을 유발하는 단백질이 생성되는 과정을 조절함으로써 치료 효과를 나타내게 됩니다.
많이 들어보신 유전자 치료제와 비교를 하자면, 유전자치료제는 원하는 단백질을 생성할 수 있도록 1)치료 유전자 자체를 체내에 도입하거나, 2) 사람의 세포를 체외로 분리한 후 치료 유전자를 그 세포에 도입하고 그렇게 변형된 세포를 체내에 투여하여, 도입된 유전자로부터 원하는 단백질 을 직접 만들어내는 방식으로 작동하게 됩니다.
이에 반해 당사가 개발하고 있는 유전자 조절 치료제 또는 올리고 핵산 치료제는, 상대적으로 작 은 크기의 핵산 물질을 체내에 도입하여, 사람의 유전 정보로부터 특정 단백질이 생성되는 과정 중에 개입하여 그 단백질의 생성을 억제하거나 조절하는 방식으로 작동하게 됩니다.
특히 유전자 치료제와 비교 시, 사람의 유전 정보를 영구적으로 변형시키지 않고 단지 그 발현 과정을 일시적으로 조절하는 방법을 사용함으로써 윤리적 이슈나 안전성 측면에서 보다 자유로운 기술이라고 말씀드릴 수 있습니다.
이러한 올리고 핵산 치료제는 크게 antisense oligonucleotide라는 단일 가닥 핵산 물질을 이용하는 ASO 기술과, siRNA라는 이중 가닥 핵산 물질을 이용하는 RNA간섭 기술로 나누어 볼 수 있습니다. 이 중, 당사가 개발하고 있는 RNA간섭 치료제는 1998년 발견되어 8년만인 2006년에 노벨상을 수상한 RNA간섭 현상을 기반으로 하고 있으며, 기존 올리고 핵산 기술 대비 탁월한 단백질 생성 억제 효과를 그 특징으로 하고 있습니다.
RNA간섭 치료제의 경우에는, 우리가 표적으로 하는 질병 유발 단백질에 알맞게 염기서열을 디자인한 siRNA 분자를 세포내로 도입하게 되면, 세포 내에 존재하는 RISC라는 단백질 복합체가 그 siRNA 와 결합을 한 후, DNA로부터 단백질이 생성되는 과정의 중간 산물인 mRNA (messenger RNA)를 찾아서 절단하게 됩니다. 이 때 siRNA는 아무 mRNA나 절단하는 것이 아니라 자기가 가지고 있는 염기서열과 정확하게 짝이 들어맞는 mRNA 만을 절단하기 때문에, 다른 단백질에는 영향을 미치지 않은 채 질병 유발 단백질의 생성만을 선택적으로 억제할 수 있게 되는 것입니다.
좀 쉽게 다시 비유해서 설명을 드리자면, 수돗물이 넘쳐서 바닥에 물이 흥건하게 있는데, 기존의 치료제는 바닥에 떨어진 물을 닦아서 없애는 기술이라면, 저희 치료제는 수도꼭지를 잠가서 물이 나오지 않도록 하는 기술이라고 보시면 이해하시기 쉬우실 것 같습니다.
김학주교수 : 원치 않는 단백질을 사전에 제거할 수 있다면 다른 치료법보다 우월할 것 같은데요. 핵산 치료제는 이제 보급단계입니다. 그 동안의 걸림돌이 무엇이었습니까?
이동기 대표 : 핵산 치료제는 치료 기전이 명확하고, 치료제로 사용하는 핵산 물질의 염기 서열만 표적 단백질 에 따라 알맞게 변경해주면 특정 질환의 원인이 되는 단백질 생성을 사전에 억제할 수 있기 때문 에, 다양한 질환에 대해 쉽고 빠르게 치료제를 개발할 수 있다는 장점을 가지고 있습니다.
그렇지만, 기본적으로 DNA나 RNA와 같은 핵산 물질은 혈액 및 조직 내에 존재하는 핵산 분해 효소에 의해 쉽게 분해가 되고, 세포를 둘러싸고 있는 세포막을 투과하지 못해 세포 안으로 전달되기 어렵다는 문제가 있기 때문에, 이러한 핵산 치료제가 제대로 작용하기 위해서는, 첫째로 우리가 표적으로 하는 장기나 질병 조직까지 안정적으로 전달되어야 하고, 두 번째로 그 표적 장기 의 세포 안으로 효율적으로 도입되어야 하는 두 가지 기술적 장벽을 극복해야 합니다.
그동안은 이러한 기술적 장벽이 걸림돌이 되어 핵산 치료제의 개발이 원활히 이루어지지 않았었는데, 현재는 다양한 방법, 특히 핵산 물질에 대한 화학적 변형 기술 개발을 통하여, 핵산 물질의 안정성을 유지하면서 표적 장기에 효과적으로 전달이 되며, 세포막을 손쉽게 투과할 수 있는 핵 산 전달 기술들이 개발되고 있어, 신약 개발 속도가 매우 빨라질 것으로 예상됩니다.
김학주 교수 : 1세대 의약품을 합성화학 신약, 2세대를 항체 신약이라고 한다면 3세대인 핵산 신약은 1 세대와 2세대에 비해 어떤 장단점이 있을까요?
이동기 대표 : 1세대 및 2세대 의약품은 이미 만들어진 단백질에 결합하여 작용을 하는 형태이기 때문에, 치료제 개발이 원천적으로 불가능한 단백질들이 다수 존재한다는 문제점이 있습니다.
1세대 합성화학 신약의 경우 저분자화합물이 특정 단백질의 활성 부위와 결합하여 그 단백질의 기능을 저해하는 방식으로 작용하는데, 이 때 그 특정 단백질의 활성 부위가 저분자화합물이 결합할 수 있는 포켓 구조로 이루어져 있어야 합니다. 따라서, 저분자 화합물이 결합할 수 있는 구 조적 형태를 가지고 있지 않은 단백질에 대해서는 치료제 개발이 매우 어렵습니다.
2세대 항체신약의 경우 현재 활발하게 치료제 개발이 이루어지고 있지만, 분자량이 매우 크고 친 수성이므로 지질로 구성된 세포막을 투과할 수 없기 때문에, 세포 밖이나 세포막에 존재하는 단 백질에 대해서만 치료제 개발이 가능하며, 세포 내에 존재하는 단백질에 대해서는 치료제 개발이 어렵습니다.
이러한 기술적 제약에 따라 1,2세대 신약 플랫폼은 약 2만3천개로 추정되는 인간 유전자 중 15% 내외에 대해서만 표적이 가능하며 이에 따라 인간게놈프로젝트를 통해 도출한 유전정보를 충분히 활용하지 못하는 한계점을 가지고 있습니다.
반면, 3세대 신약개발 기술인 핵산 치료제의 경우에는 단백질 생성 과정의 중간 산물인 mRNA를 표적으로 하기 때문에, 표적 mRNA에 알맞게 핵산 치료제의 염기 배열만 바꿔 줌으로써 이론적으로 모든 단백질의 생성을 특이적으로 억제할 수 있다는 장점이 있습니다. 따라서 기존에 치료제 개발이 불가능하던 단백질에 대한 신약 개발이 가능해 졌습니다.
또한 핵산 신약의 경우에는 표적 단백질이 확정되면 그에 상응하는 mRNA에 알맞은 염기 서열 을 골라내기만 하면 신약 후보물질이 만들어지기 때문에, 신약 후보물질의 도출에 걸리는 시간이 통상 3~5개월이면 가능합니다. 이는 신약 후보물질 도출까지 보통 3년에서 5년이 소요되는 1세 대 및 2세대 치료제 대비 훨씬 짧은 시간이 소요되고, 이에 따라 다수의 신약 후보 물질을 단기간에 확보할 수 있는 장점을 가지고 있습니다.
반면 단점이라고 하면, 시장 형성의 초기 단계로서 현재까지 승인된 신약이 많지 않고, 저분자화 합물 대비 합성 원가가 다소 높으며, 아직까지는 경구 투여와 같이 복용 편의적인 제형으로 개발 하기 어려운 점을 들 수 있겠습니다.
김학주 교수 : 핵산 치료제 관련해서 현재 시장이 얼마나 열려있고, 또 글로벌 업체 가운데 누가 두각을 나타내고 있는지 말씀 부탁드립니다.
이동기 대표 : 핵산 치료제는 기존 신약 기술로써 치료제를 개발할 수 없었던 표적 단백질에 대해서 신약을 개 발할 수 있다는 측면에서, 그 잠재력은 무궁무진할 것으로 보고 있습니다. 특히 기존 신약 기술로 치료제 개발에 실패하여 시장 자체가 존재하지 않았던 질환에 대해서 핵산 치료제 신약들이 연이 어 출시될 것으로 보고 있습니다.
글로벌 업체 중에서는 ASO 기술을 바탕으로 희귀 유전병 치료제를 개발하고 있는 미국 아이오니 스(IONIS) 사와, 당사 기술과 같은 RNA간섭 기술로 치료제를 개발하고 있는 미국 앨나이람 (Alnylam) 사가 선두 기업입니다. ASO 치료제 기술은 RNA간섭 기술보다는 20년 정도 일찍 개발 이 시작되었는데, 아이오니스 사가 개발하여 2016년에 승인된 척추성 근위축증 치료제인 스핀라 자(Spinraza)의 경우 승인 후 첫해인 2017년에 약 1조원에 가까운 매출액을 기록하며 핵산 치료 제 기술로 블록버스터 신약 개발이 가능하다는 것을 보여주었습니다.
RNA 간섭 치료제의 경우에는 앨나이람 사가 개발 중인 파티시란(Patisiran) 이라는 약물이 임상3 상을 성공적으로 종료하고 올 하반기 RNA 간섭 치료제로서는 첫번째로 신약승인을 받을 것으로 예상하는데, 앨나이럼 사는 현재 나스닥에서 약 11조원의 시가총액을 기록하고 있습니다.
김학주 교수 : 핵산치료제 시장에서 올릭스의 경쟁력이 무엇이고, 현재 위상이 어떤지 언급해 주십시오.
이동기 대표 : 올릭스는 RNA간섭을 유도하는 기존 siRNA 기술의 여러가지 문제점을 해결한 비대칭 자가전달 siRNA 구조기술 및 관련 특허를 확보하고 있습니다.
RNA 간섭 치료제 개발을 위해서는 두 가닥으로 이루어진 짧은 길이의 RNA 가 필요한데, 이 RNA 를 어떤 구조로 설계하느냐에 따라 유전자 발현을 효과적으로 조절할 수도 있고, 반대로 부 작용이 발생할 수도 있습니다. 저는 2004년부터 포스텍 및 성균관대 교수로 재직하면서 수행한 연구를 통해 우수한 효력을 확보하면서도 동시에 기존 siRNA 물질이 나타내는 여러가지 부작용 을 최소화한 비대칭 siRNA 기술을 개발하였고, 이 기술의 이전을 통해 올릭스를 창업하게 되었습 니다.
또한 RNA 간섭 물질의 물리적 특성 상 지질로 이루어진 세포막을 투과하기가 어려워 타사들의 경우 별도의 전달체를 사용하는 경우가 많았는데, 별도의 전달체를 사용하는 경우에는 전달체로 인한 독성 문제와, 생산 및 분석, 허가 과정에서의 어려움이 있습니다. 올릭스는 별도의 전달체 없이 간단한 화학적 변형만으로 핵산 물질을 세포 내로 전달할 수 있는 자가전달 siRNA 기술을 개발하여 이러한 이슈들을 해소하였습니다.
이렇게 국내에서 개발한 독자적 기술 플랫폼을 바탕으로 올릭스는 피부, 안과, 폐 질환 등 국소투 여 질환에 특화된 핵산 신약을 개발하고 있으며, 자체 개발 핵산 신약 기술로서는 국내 유일, 아 시아 최초로 임상 시험에 진입하는 성과를 달성하였습니다. 현재 국소투여 핵산 치료제 분야에서 는 올릭스가 세계적인 경쟁력을 가지고 있다고 말씀 드릴 수 있습니다.
김학주 교수 : 대표님을 비롯해서 핵심연구진의 프로필을 간단히 소개 부탁드립니다.
이동기 대표 : 저는 카이스트에서 화학을 전공하고 미국 코넬대에서 생화학 박사 학위를 취득했습니다. 이후 귀 국하여 포스텍 화학과 조교수를 거쳐 현재 성균관대학교 화학과 교수로 재직하면서 올릭스 대표 이사를 겸임하고 있습니다.
신약개발은 기반기술연구를 통한 신약 물질 도출, 동물모델에서의 효력 검증, 사람에게 투여하기 전 안전성 평가, 그리고 임상 1상부터 3상까지의 시험까지 많은 고난도의 기술적 장벽을 넘어서 야 비로소 가능하게 되며, 굳이 음악으로 비유하자면 독주가 아닌 오케스트라와 유사하다고 말씀 드릴 수 있을 것 같습니다. 이에 올릭스는 아직 작은 회사이지만 신약 개발의 전주기 별로 우수 한 전문 인력들을 초빙하여 아무도 가본 적이 없는 핵산 기반 혁신 신약 개발에 매진하고 있습니 다.
핵심연구진 중 홍선우 연구소장은 제가 포스텍에서 교수시절 첫번째 제자였는데 현재까지 약 20 년간 함께 하면서 RNA간섭 치료제 관련 기반 기술의 개발을 주도하고 있습니다. 질환에 대한 효력 검증은 안과 분야의 세계적인 석학인 버지니아 의대 암바티 교수 연구실에서 연구 책임자로서 당사 물질의 효력을 검증하였으며 이후 당사에 합류한 김영희 안센터장 및 서울대에서 학위 후 미국 마운트 사이나이 의대에서 수학한 김경미 박사가 담당하고 있습니다.
신약 개발 과정의 최대 허들 중 하나라고 할 수 있는 비임상 독성 시험 진행은 국내 최대 독성평 가기관인 안전성 평가 연구소 재직 시부터 연구자로서 교류를 하다가 핵산 치료제의 성장 가능성 에 공감하여 당사로 합류한 박신영 수석 부사장이 맡고 있습니다. 임상 시험 설계 및 진행은 얀 센, 화이자 등 글로벌 제약사에서 임상 업무를 담당했던 이광용 전무, 그리고 기술 이전 공동 개 발 등 기술 사업화 분야에는 글로벌 기업과 핵산 신약 공동 연구를 주도하였던 라문호 박사가 많은 기여를 하고 있습니다.
김학주 교수 : 올릭스 R&D 파이프라인 가운데 상용화가 임박해 있거나 향후 주목할만한 것들에 관해 설명 해 주시기 바랍니다.
이동기 대표 : 임상 시험 단계 상 가장 앞서 있는 파이프라인은 피부 질환 신약인 비대흉터 치료제입니다. 전 세계 인구의 40~60% 는 외과 수술이나 사고 등 진피까지 손상되는 외상이 있는 경우 비대흉터가 생성되는 것으로 알려져 있는데, 이러한 비대흉터를 예방할 수 있는 치료제를 개발 중입니다.
개발 초기단계에 보톡스 생산 전문 기업인 휴젤사에 아시아 지역에 대해 기술 이전하여 작년에 임 상 1상 시험을 시작하였고 현재 종료단계에 있는데, 이를 통해 올릭스는 자체 개발 기술로서 아 시아 최초로 임상 단계에 진입한 RNA간섭 치료제 회사가 되었습니다.
현재는 올릭스가 독자적 권리를 갖고 있는 미국 유럽 등 글로벌 시장으로 진출하기 위하여 영국 보건당국에 지난달 임상 시험계획서 (CTA)를 제출하였습니다.
안과 치료제 분야에서는 세계적 석학인 버지니아 의대의 암바티 교수와의 공동 연구를 통하여 황반변성 치료제 개발을 진행 중입니다. 고령화에 따라 시장이 급속도로 성장하고 있는 노인성 황 반변성의 경우 습성과 건성 두 가지 타입이 있는데, 습성 황반 변성의 경우 루센티스와 아일리아 라는 치료제가 개발되어 있지만, 건성 황반변성에 대해서는 치료제가 전혀 없는 상황입니다. 올릭스가 개발 중인 건성 및 습성 황반변성 치료제는 복수의 동물 질환 모델에서 건성 황반변성에 효력이 있음을 확인하였고, 습성 황반변성에 대해서도 기존 출시되어 있는 치료제와 동등한 수준의 효력이 있음을 확인하였습니다. 이 치료제는 올해 비임상 독성 시험을 마치고 내년 미국 임상에 진입하는 일정으로 개발되고 있으며, 미국 FDA와 사전 미팅을 시작했습니다.
폐 질환 분야에서는 가습기살균제 피해자들의 질환 원인으로 사회적 이슈가 된 폐섬유화 치료제를 개발하고 있습니다. 특발성 폐섬유화의 경우 알 수 없는 원인으로 폐 조직에 섬유화가 진행되는 질환이며, 섬유화가 계속 진행되는 경우 호흡을 할 수 없어 사망에 이르는 매우 심각한 질병
입니다. 현재 승인된 신약이 있긴 하지만, 부작용이 심하고, 섬유화를 늦추는 정도가 미미하여 여전히 효과적인 치료제 개발이 요구되는 질환입니다. 올릭스는 보건복지부의 한국-싱가폴 국제공동 연구과제로 선정되어 당사 물질을 싱가폴 국책연구기관인 A-STAR 에서 효력검증을 진행하였고, 흡입 제형으로 동물 폐섬유화 모델에서 우수한 효력을 확인하였습니다. 이 프로그램은 내후년 초 임상 시험에 진입하는 일정으로 개발을 진행하고 있습니다.
김학주 교수 : 향후 핵산치료제 시장이 급물살을 탈 수 있는 시나리오와 잠재 시장규모를 추산하실 수 있습니까?
이동기 대표 : 핵산 치료제는 이미 말씀드린 바와 같이, 파이프라인 확장이 용이하고, 기존에 치료제가 없던 질환에 대해서 신약 개발이 가능하다는 매우 큰 장점을 가지고 있습니다. 또한, ASO 치료제는 이미 스핀라자라는 약물이 연간 매출액 1조원에 달하는 블록버스터 신약이 되었고, 첫번째 RNA간섭 치료제가 올해 출시될 예정이기 때문에, 3세대 신약 개발 플랫폼인 핵산 치료제 기술은 이미 현실화되고 있다고 말씀드릴 수 있습니다.
향후 수년 내로 아이오니스와 앨나이람 등 글로벌 선두기업에서 후기 임상을 진행하고 있는 다수 의 핵산 신약들이 출시되면서 급격한 시장 성장이 예상되고, 다양한 질환 조직으로 전달될 수 있는 전달 기술들이 개발된다면 그 시장 규모는 더욱 확대될 것으로 예상됩니다. 개인적인 예상으로는 핵산 치료제 시장은 현재 약 100조원의 세계 시장을 점유하고 있는 2세대 플랫폼인 항체치료제 시장의 규모 이상으로 성장할 것으로 전망하고 있습니다.
김학주 교수 : 끝으로 올릭스가 어떤 업체로 성장해 갈지 비전이나 마스터 플랜이 있으시면 짧게 말씀해 주세요.
이동기 대표 : 올릭스는 한국의 제넨텍이 되겠다는 비전을 갖고 있습니다. 제넨텍은 1970년대 중반 올릭스처럼 작은 바이오벤처 기업으로 시작하여, 당시 1세대 합성신약 플랫폼이 지배하던 신약 시장에서 재 조합단백질 기술이라는 신기술을 바탕으로 새로운 개념의 약물들을 개발해 냄으로써 2세대 신약 플랫폼을 선도하였고, 기존 대형 제약기업을 뛰어넘는 세계적인 제약기업으로 성장하였습니다.
저는 한국에서 세계적인 신약기업이 나오기 위해서는 기존 다국적 대형 제약기업이 보유하고 있는 기술의 추격자가 아닌 새로운 기술을 바탕으로 한 시장의 선도자가 되어야만 가능할 것이라는 생각으로 교수 신분으로 창업을 결심하게 되었습니다. 올릭스는 향후 3세대 신약 기술인 핵산 치료제 시장의 성장과 발맞추어 당사가 보유한 독자적인 기술을 바탕으로 세계적인 혁신 신약 기업으로 성장해 나가고자 합니다. 아무쪼록 많은 관심과 격려를 부탁드립니다.
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(증권부)
한국경제TV IT·바이오부 임상우 PD
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