메지온의 유데나필에 대한 글로벌 임상3상 톱라인 결과를 놓고 실패냐 성공이냐에 대한 논란이 많습니다.
회사측의 주장대로 성공으로 봐야할 것인지, 아니면 주평가지표인 VO2의 유의성 확보 미달에 따른 실패로 봐야할 지 지켜봐야할 것 같습니다.
메지온의 임상3상을 높고 무엇이 이슈인지, 그리고 무엇을 해결해야 할 지 알투바이오에서 심층 분석해 보도록 하겠습니다.
▲ 시알리스·비아그라 임상 표본 `VO2 max`
메지온이 주평가지표로 내세웠던 것은 VO2 max(최대 산소소비량)였습니다.
2017년 박동현 메지온 회장도 한 언론과의 인터뷰에서 "FDA는 임상 6개월의 테이터를 평가해 환자 산소포화도(Max VO2) 개선효과만 확인되면 승인하겠다는 조건을 걸었다"고 밝힌 바 있습니다.
회사측 역시 "최초 임상 프로토콜 설계시 기존 적응증 중 가장 유사하다고 파악되고 있는 폐동맥고혈압(PAH)의 임상사례를 고려해 지표로 운동능력 측정치를 사용하기로 했다"고 밝혔습니다.
이로 인해 1차 지표로 Max VO2와 VAT(Ventilatory anaerobic threshold, 무산소한계점)에서의 VO2를 고려했고, 통계적으로 보다 많은 데이터를 얻을 수 있는 Max VO2로 선택했다고 설명했습니다.
여기서 중요한 포인트 하나입니다.
왜 VO2를 1차 지표로 활용했느냐합니다.(윗 부분의 `폐동맥 고혈압(PAH)`이 힌트입니다.)
유데나필과 마찬가지로 시알리스(타다라필)과 비아그라(셀데나필)은 발기부전 치료제입니다.
하지만, 이들 약은 후발 임상(추가 임상)을 통해 폐동맥 고혈압 치료제로 허가를 받게 됩니다.
여기에서 이 두 약물은 임상시험에서 VO2 max를 활용한 것입니다.
비아그라의 폐동맥 고혈압 (Pulmonary arterial hypertension) 치료 허가사항입니다.
<실데나필은 PDF5의 작용을 감소시킴으로써 폐혈관 내 cGMP 농도의 상승을 유도해 폐동맥을 이완, 확장시킴.>>
결국, 메지온도 두 약물의 임상시험에 사용된 근거 자료를 토대로 임상 프로토콜을 정립한 것 아닌가 하는 판단이 듭니다.(추론적 근거)
▲ `갑툭튀`가 된 `VO2 at VAT`...해석 `분분`
1차 지표로 VO2 max를 사용하고 나머지 부지표(2차 지표)로 VO2 at VAT 등을 사용한 것입니다.
미국 임상사이트 등록(crinicaltrials.gov)에 따르면, 메지온은 1차 지표로 VO2 max를, 2차 지표(secondary)로 심근실적지수(MPI) 변경, 로그 변환된 반응성 과민증 지수(InRH)의 변경, 세럼 뇌형 나트리우레틱 펩타이드 BNP의 수준 변화를 평가한다고 제출했습니다.
우리나라 시간으로 18일 미국심장학회에서 발표된 자료에서 메지온은 VO2 at VAT를 들고 나왔습니다.
그 근거로 CVP(중심 정맥압, Central Venous Pressure)압력이 높은 상태인 폰탄환자의 경우 정상인과 다르기 때문에 이 환자들에게서 Max VO2를 임상시험의 유효 평가지표로 사용하는 것은 적합하지 않다는 것이 이번 임상을 통해 확인됐다고 밝혔습니다.
VO2 at VAT이라는 지표는 유산소 운동에서 무산소 운동으로 바뀌는 시점에서 산소 소비의 정도를 측정하는 지표입니다.
갑자기 툭 튀어나온 VO2 at VAT에 대해 해석하는 것조차 어려운 상황이 된 것입니다.
미국심장학회(AHA)에서 유데나필 임상시험의 연구책임자였던 데이비드 골드버그 박사(Dr. David Goldberg)는 "임상 결과, 유산소 운동에서 무산소 운동으로 바뀌는 시점에서 산소 소비량, 운동량, 호흡내 이산화탄소 배출 비율 등 운동능력을 가늠할 수 있는 지표가 유의미한 개선을 보인 것으로 확인됐다"고 밝혔습니다.
스티븐 패리던 필라델피아 소아병원 소아심장의(운동생리학자)도 "2차 지표(VO2 at VAT)를 평가하는 것이 유데나필 대상인 단심실증 환자의 운동능력을 측정하는 데 Max VO2 보다는 VAT에서의 운동능력치가 더 적합하다"고 주장했습니다.
사실 어제 글로벌 임상3상 톱라인 발표보다 이를 어떻게 해석하느냐가 관건이었습니다.
▲ 시대의 선구자인가? 이단아인가?
의학계를 비롯해 모든 학계에서는 논문을 제출하면서 학자들의 다양한 주장이 많습니다.
하지만, 주류를 형성하는 곳만 있는 것은 아닙니다. (다수론이 있으면 소수론도 있습니다.)
이번 발표를 살펴보도록 하죠.
메지온은 일단 비교할 의약품에 대한 대조군/실험군 작업이 어려웠습니다.
이에 대해 국내에서 임상을 진행한 심장전문병원인 부천 메디플렉스 세종병원의 김성호 진료부장은 한 언론과 인터뷰에서 이렇게 밝혔습니다.
<<"과거부터 운동량을 살피는 지표로 <STRONG>VO2 max가 표준으로 자리잡아 이를 그대로 사용한 것 같다.
하지만 폰탄수술 환자에서는 다른 지표가 필요하다는 이론이 등장할 것으로 전망된다.
실제로 이번 임상을 진행했던 필라델피아 연구진들을 주축으로 이런 이론적 반박 내지 정립을 준비중인 것으로 안다.
단심실 환자를 대상으로 1차 지표값을 VO2 max로 설정했기 때문에 시작부터 제한이 있었다.">>
위의 얘기를 풀어본다면, 즉 필라델피아 연구진들이 새로운 이론과 가설을 정립을 준비한다는 것입니다.
메지온도 "그 동안에도 심장기능 이상 환자 및 폐기능 이상 환자의 경우, Max VO2 보다는 VAT에서의 VO2가 더욱 적절한 평가지표라는 보고가 있어 왔었지만, FDA 승인하에 대규모로 진행된 임상시험에서 확인된 경우는 이번이 처음"이라고 주장했습니다.
의학계에서는 어떠한 임상시험에 대한 주장이 펼쳐지면, 그에 대해 새로운 방향이나 처방 권고 등이 나오기도 합니다.
과거 제가 아태간학회(APASL)에 참석했던 기억을 살려보면, 당시 GSK의 제픽스, 헵세라가 주류였던 B형 간염치료제 시장에 BMS가 바라크루드를 들고 나오면서 처방 권고가 바뀐 적이 있습니다.
멀리서 찾지 말고 바이오시밀러에서도 셀트리온이나 삼성바이오에피스의 학회 발표에서도 이러한 일들이 많이 일어나고 있습니다.
필라델피아 연구진의 이론을 받아 들여지고 추가적인 후속 연구(임상)가 이뤄져서 `처방의 주류`가 된다면 메지온에게는 그야말로 대박이 되겠습니다.
심장학회 의료진(학자/교수)들이 새로운 이론이나 가설을 받아들이는 것은 개별 의료진 판단의 몫입니다.
여담입니다만, 의학계를 보면 각기 파벌이 많습니다.(S의대파, C의대파,Y의대파는 물론이고요. 미국 의학계에도 있을지 모르겠습니다.)
메지온은 미국 식품의약국(FDA)에 시판 허가를 신청하겠다고 밝혔습니다.
하지만, FDA에는 외부 전문가들로 구성된 약물자문위원회라는 게 있습니다.
위원들의 표결로 허가 권고 또는 승인(권고)이 진행되는데, 한 대형 바이오기업 CEO는 "여기 위원들 결정 정말 예측 불가"라고도 말합니다.
K-바이오를 위해서, 또 FDA 희귀질환치료제 등재 타이틀을 메지온이 거머쥘 지 지켜보도록 하겠습니다.
항상 개척자와 선구자는 이래서 힘듭니다.
《알투바이오는 포스트모더니즘을 추구하는 기자의 `알고 투자하자 바이오`의 줄임말입니다. 》
회사측의 주장대로 성공으로 봐야할 것인지, 아니면 주평가지표인 VO2의 유의성 확보 미달에 따른 실패로 봐야할 지 지켜봐야할 것 같습니다.
메지온의 임상3상을 높고 무엇이 이슈인지, 그리고 무엇을 해결해야 할 지 알투바이오에서 심층 분석해 보도록 하겠습니다.
▲ 시알리스·비아그라 임상 표본 `VO2 max`
메지온이 주평가지표로 내세웠던 것은 VO2 max(최대 산소소비량)였습니다.
2017년 박동현 메지온 회장도 한 언론과의 인터뷰에서 "FDA는 임상 6개월의 테이터를 평가해 환자 산소포화도(Max VO2) 개선효과만 확인되면 승인하겠다는 조건을 걸었다"고 밝힌 바 있습니다.
회사측 역시 "최초 임상 프로토콜 설계시 기존 적응증 중 가장 유사하다고 파악되고 있는 폐동맥고혈압(PAH)의 임상사례를 고려해 지표로 운동능력 측정치를 사용하기로 했다"고 밝혔습니다.
이로 인해 1차 지표로 Max VO2와 VAT(Ventilatory anaerobic threshold, 무산소한계점)에서의 VO2를 고려했고, 통계적으로 보다 많은 데이터를 얻을 수 있는 Max VO2로 선택했다고 설명했습니다.
여기서 중요한 포인트 하나입니다.
왜 VO2를 1차 지표로 활용했느냐합니다.(윗 부분의 `폐동맥 고혈압(PAH)`이 힌트입니다.)
유데나필과 마찬가지로 시알리스(타다라필)과 비아그라(셀데나필)은 발기부전 치료제입니다.
하지만, 이들 약은 후발 임상(추가 임상)을 통해 폐동맥 고혈압 치료제로 허가를 받게 됩니다.
여기에서 이 두 약물은 임상시험에서 VO2 max를 활용한 것입니다.
비아그라의 폐동맥 고혈압 (Pulmonary arterial hypertension) 치료 허가사항입니다.
<
결국, 메지온도 두 약물의 임상시험에 사용된 근거 자료를 토대로 임상 프로토콜을 정립한 것 아닌가 하는 판단이 듭니다.(추론적 근거)
▲ `갑툭튀`가 된 `VO2 at VAT`...해석 `분분`
1차 지표로 VO2 max를 사용하고 나머지 부지표(2차 지표)로 VO2 at VAT 등을 사용한 것입니다.
미국 임상사이트 등록(crinicaltrials.gov)에 따르면, 메지온은 1차 지표로 VO2 max를, 2차 지표(secondary)로 심근실적지수(MPI) 변경, 로그 변환된 반응성 과민증 지수(InRH)의 변경, 세럼 뇌형 나트리우레틱 펩타이드 BNP의 수준 변화를 평가한다고 제출했습니다.
우리나라 시간으로 18일 미국심장학회에서 발표된 자료에서 메지온은 VO2 at VAT를 들고 나왔습니다.
그 근거로 CVP(중심 정맥압, Central Venous Pressure)압력이 높은 상태인 폰탄환자의 경우 정상인과 다르기 때문에 이 환자들에게서 Max VO2를 임상시험의 유효 평가지표로 사용하는 것은 적합하지 않다는 것이 이번 임상을 통해 확인됐다고 밝혔습니다.
VO2 at VAT이라는 지표는 유산소 운동에서 무산소 운동으로 바뀌는 시점에서 산소 소비의 정도를 측정하는 지표입니다.
갑자기 툭 튀어나온 VO2 at VAT에 대해 해석하는 것조차 어려운 상황이 된 것입니다.
미국심장학회(AHA)에서 유데나필 임상시험의 연구책임자였던 데이비드 골드버그 박사(Dr. David Goldberg)는 "임상 결과, 유산소 운동에서 무산소 운동으로 바뀌는 시점에서 산소 소비량, 운동량, 호흡내 이산화탄소 배출 비율 등 운동능력을 가늠할 수 있는 지표가 유의미한 개선을 보인 것으로 확인됐다"고 밝혔습니다.
스티븐 패리던 필라델피아 소아병원 소아심장의(운동생리학자)도 "2차 지표(VO2 at VAT)를 평가하는 것이 유데나필 대상인 단심실증 환자의 운동능력을 측정하는 데 Max VO2 보다는 VAT에서의 운동능력치가 더 적합하다"고 주장했습니다.
사실 어제 글로벌 임상3상 톱라인 발표보다 이를 어떻게 해석하느냐가 관건이었습니다.
▲ 시대의 선구자인가? 이단아인가?
의학계를 비롯해 모든 학계에서는 논문을 제출하면서 학자들의 다양한 주장이 많습니다.
하지만, 주류를 형성하는 곳만 있는 것은 아닙니다. (다수론이 있으면 소수론도 있습니다.)
이번 발표를 살펴보도록 하죠.
메지온은 일단 비교할 의약품에 대한 대조군/실험군 작업이 어려웠습니다.
이에 대해 국내에서 임상을 진행한 심장전문병원인 부천 메디플렉스 세종병원의 김성호 진료부장은 한 언론과 인터뷰에서 이렇게 밝혔습니다.
<<"과거부터 운동량을 살피는 지표로 <STRONG>VO2 max가 표준으로 자리잡아 이를 그대로 사용한 것 같다.
하지만 폰탄수술 환자에서는 다른 지표가 필요하다는 이론이 등장할 것으로 전망된다.
실제로 이번 임상을 진행했던 필라델피아 연구진들을 주축으로 이런 이론적 반박 내지 정립을 준비중인 것으로 안다.
단심실 환자를 대상으로 1차 지표값을 VO2 max로 설정했기 때문에 시작부터 제한이 있었다.">>
위의 얘기를 풀어본다면, 즉 필라델피아 연구진들이 새로운 이론과 가설을 정립을 준비한다는 것입니다.
메지온도 "그 동안에도 심장기능 이상 환자 및 폐기능 이상 환자의 경우, Max VO2 보다는 VAT에서의 VO2가 더욱 적절한 평가지표라는 보고가 있어 왔었지만, FDA 승인하에 대규모로 진행된 임상시험에서 확인된 경우는 이번이 처음"이라고 주장했습니다.
의학계에서는 어떠한 임상시험에 대한 주장이 펼쳐지면, 그에 대해 새로운 방향이나 처방 권고 등이 나오기도 합니다.
과거 제가 아태간학회(APASL)에 참석했던 기억을 살려보면, 당시 GSK의 제픽스, 헵세라가 주류였던 B형 간염치료제 시장에 BMS가 바라크루드를 들고 나오면서 처방 권고가 바뀐 적이 있습니다.
멀리서 찾지 말고 바이오시밀러에서도 셀트리온이나 삼성바이오에피스의 학회 발표에서도 이러한 일들이 많이 일어나고 있습니다.
필라델피아 연구진의 이론을 받아 들여지고 추가적인 후속 연구(임상)가 이뤄져서 `처방의 주류`가 된다면 메지온에게는 그야말로 대박이 되겠습니다.
심장학회 의료진(학자/교수)들이 새로운 이론이나 가설을 받아들이는 것은 개별 의료진 판단의 몫입니다.
여담입니다만, 의학계를 보면 각기 파벌이 많습니다.(S의대파, C의대파,Y의대파는 물론이고요. 미국 의학계에도 있을지 모르겠습니다.)
메지온은 미국 식품의약국(FDA)에 시판 허가를 신청하겠다고 밝혔습니다.
하지만, FDA에는 외부 전문가들로 구성된 약물자문위원회라는 게 있습니다.
위원들의 표결로 허가 권고 또는 승인(권고)이 진행되는데, 한 대형 바이오기업 CEO는 "여기 위원들 결정 정말 예측 불가"라고도 말합니다.
K-바이오를 위해서, 또 FDA 희귀질환치료제 등재 타이틀을 메지온이 거머쥘 지 지켜보도록 하겠습니다.
항상 개척자와 선구자는 이래서 힘듭니다.
《알투바이오는 포스트모더니즘을 추구하는 기자의 `알고 투자하자 바이오`의 줄임말입니다. 》
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