질병 사망 1위 '아테롬성 동맥경화'도 미토콘드리아 손상과 연관
DNMT3AㆍTET2 돌연변이→미토콘드리아 DNA 훼손→염증 반응 경로 자극
미국 UCSD 연구진, 저널 '이뮤니티'에 논문
(서울=연합뉴스) 한기천 기자 = 아테롬성 동맥경화(atherosclerosis)는 동맥의 탄력이 떨어지면서 혈전 등이 생겨 혈관 내강이 좁아지는 병이다.
아테롬성 동맥경화가 오면 지질과 섬유성 막 등으로 구성된 죽상경화반(atherosclerotic plaque)이 혈관 내막에 형성된다. 죽상경화반은 혈관 내강을 막을 뿐 아니라 물리적 자극으로 파열돼 혈전증으로 이어지기도 한다.
또 죽상경화반이 중간막을 약하게 만들면 동맥류(aneurysm)가 생길 수도 있다.
동맥경화 가운데 가장 흔한 유형인 아테롬성 동맥경화는 임상적으로도 매우 중요하다.
뇌와 심혈관계 등에 치명적인 질병을 일으키기 때문이다.
예를 들어 이런 동맥경화가 뇌에 생기면 뇌졸중, 심장에 생기면 심근경색이나 협심증 위험이 커진다.
보통 DNMT3A와 TET2 유전자는 혈관 성장의 조절을 돕는다.
그런데 이들 유전자에 돌연변이가 생기면 아테롬성 동맥경화의 위험이 커진다는 연구 결과가 나왔다.
이들 두 유전자는 '미토콘드리아 염증 경로'(mitochondrial inflammatory pathway)에 관여하는 전사 인자의 발현을 직접 제어했다.
하지만 돌연변이가 생기면 이런 조절 능력을 상실해 심한 미토콘드리아 스트레스를 유발했다.
이 연구는 미국 샌디에이고 캘리포니아대(UCSD) 의대의 크리스토퍼 글래스 세포 분자 의학과 교수팀이 수행했다.
관련 논문은 4일(현지 시각) 저널 '이뮤니티'(Immunity) 온라인판에 논문으로 실렸다.
이번 연구엔 소크 생물학 연구소 과학자들도 참여했다.
미국 등 서구 국가에선 아테롬성 동맥경화가 질병 사망 원인 1위로 꼽힌다.
특히 미국이 심각하다. 45∼84세 미국인의 약 절반이 아테롬성 동맥경화일 거로 추정된다.
미토콘드리아는 세포 기능을 수행하는 데 필요한 화학적 에너지를 생성하는 소기관이다.
기능 이상일 땐 물론이고, 기능이 정상일 때도 미토콘드리아는 노화 등 많은 질병의 발생에 깊숙이 관여한다.
이번 연구는 DNMT3AㆍTET2 두 유전자와 미토콘드리아 염증 경로가 아테롬성 동맥경화의 발병 위험이 커지는 것과 어떻게 연관돼 있는지 밝혀냈다.
DNMT3AㆍTET2 두 유전자의 돌연변이는 조혈세포의 클론 확장. 심혈관 질환 위험 증가 등과 연관된 것으로 알려졌다.
연구팀은 정상적인 인간 단핵구 유래 대식세포(MDM), DNMT3AㆍTET2 두 유전자 중 어느 하나에 돌연변이가 생긴 환자에게서 분리한 MDM, 인간 죽상경화반에서 분리한 대식세포 등을 놓고 두 유전자가 어떤 역할을 하는지 실험했다.
단일 클론 조혈세포의 DNMT3A, TET2 유전자 돌연변이는, 줄기세포에서 새로운 혈구 세포가 만들어질 때 발생한다.
연구팀은 두 유전자의 기능 결함과 연관된 비정상적 염증 신호가, 아테롬성 동맥경화의 발생을 촉진하는 염증 반응에서 핵심 역할을 한다는 걸 확인했다.
실제로 두 유전자 가운데 어느 하나에 돌연변이가 생기면 1형 인터페론 반응이 생겼다.
그 원인은, 훼손된 미토콘드리아 DNA 조각이 풀리면서 cGAS 신호를 자극하는 데 있었다.
원래 이들 두 유전자는 TFAM이라는 전사인자를 조절해 미토콘드리아 DNA를 온전하게 유지했다.
그런데 돌연변이가 생기면 TFAM을 제어하는 능력도 상실했다.
두 유전자의 돌연변이로 TFAM 발현 수위가 떨어지면 미토콘드리아 DNA가 세포질로 쏟아져 염증 반응을 부추기는 분자 경로를 자극했다.
원래 이런 위험 경보는 바이러스 같은 병원체가 침입했을 때 내려지는 것이라고 연구팀은 설명했다.
이 발견은 cGAS 형 인터페론 경로가 아테롬성 동맥경화의 중요한 치료 표적이 될 수 있다는 걸 시사한다.
이 경로를 치료 표적으로 삼으면, DNMT3AㆍTET2 두 유전자 중 어느 하나에 돌연변이가 생긴 환자의 심혈관 질환 위험을 낮추는 데 도움이 된다는 것이다.
cheon@yna.co.kr
(끝)
<저작권자(c) 연합뉴스, 무단 전재-재배포 금지>
DNMT3AㆍTET2 돌연변이→미토콘드리아 DNA 훼손→염증 반응 경로 자극
미국 UCSD 연구진, 저널 '이뮤니티'에 논문
(서울=연합뉴스) 한기천 기자 = 아테롬성 동맥경화(atherosclerosis)는 동맥의 탄력이 떨어지면서 혈전 등이 생겨 혈관 내강이 좁아지는 병이다.
아테롬성 동맥경화가 오면 지질과 섬유성 막 등으로 구성된 죽상경화반(atherosclerotic plaque)이 혈관 내막에 형성된다. 죽상경화반은 혈관 내강을 막을 뿐 아니라 물리적 자극으로 파열돼 혈전증으로 이어지기도 한다.
또 죽상경화반이 중간막을 약하게 만들면 동맥류(aneurysm)가 생길 수도 있다.
동맥경화 가운데 가장 흔한 유형인 아테롬성 동맥경화는 임상적으로도 매우 중요하다.
뇌와 심혈관계 등에 치명적인 질병을 일으키기 때문이다.
예를 들어 이런 동맥경화가 뇌에 생기면 뇌졸중, 심장에 생기면 심근경색이나 협심증 위험이 커진다.
보통 DNMT3A와 TET2 유전자는 혈관 성장의 조절을 돕는다.
그런데 이들 유전자에 돌연변이가 생기면 아테롬성 동맥경화의 위험이 커진다는 연구 결과가 나왔다.
이들 두 유전자는 '미토콘드리아 염증 경로'(mitochondrial inflammatory pathway)에 관여하는 전사 인자의 발현을 직접 제어했다.
하지만 돌연변이가 생기면 이런 조절 능력을 상실해 심한 미토콘드리아 스트레스를 유발했다.
이 연구는 미국 샌디에이고 캘리포니아대(UCSD) 의대의 크리스토퍼 글래스 세포 분자 의학과 교수팀이 수행했다.
관련 논문은 4일(현지 시각) 저널 '이뮤니티'(Immunity) 온라인판에 논문으로 실렸다.
이번 연구엔 소크 생물학 연구소 과학자들도 참여했다.
미국 등 서구 국가에선 아테롬성 동맥경화가 질병 사망 원인 1위로 꼽힌다.
특히 미국이 심각하다. 45∼84세 미국인의 약 절반이 아테롬성 동맥경화일 거로 추정된다.
미토콘드리아는 세포 기능을 수행하는 데 필요한 화학적 에너지를 생성하는 소기관이다.
기능 이상일 땐 물론이고, 기능이 정상일 때도 미토콘드리아는 노화 등 많은 질병의 발생에 깊숙이 관여한다.
이번 연구는 DNMT3AㆍTET2 두 유전자와 미토콘드리아 염증 경로가 아테롬성 동맥경화의 발병 위험이 커지는 것과 어떻게 연관돼 있는지 밝혀냈다.
DNMT3AㆍTET2 두 유전자의 돌연변이는 조혈세포의 클론 확장. 심혈관 질환 위험 증가 등과 연관된 것으로 알려졌다.
연구팀은 정상적인 인간 단핵구 유래 대식세포(MDM), DNMT3AㆍTET2 두 유전자 중 어느 하나에 돌연변이가 생긴 환자에게서 분리한 MDM, 인간 죽상경화반에서 분리한 대식세포 등을 놓고 두 유전자가 어떤 역할을 하는지 실험했다.
단일 클론 조혈세포의 DNMT3A, TET2 유전자 돌연변이는, 줄기세포에서 새로운 혈구 세포가 만들어질 때 발생한다.
연구팀은 두 유전자의 기능 결함과 연관된 비정상적 염증 신호가, 아테롬성 동맥경화의 발생을 촉진하는 염증 반응에서 핵심 역할을 한다는 걸 확인했다.
실제로 두 유전자 가운데 어느 하나에 돌연변이가 생기면 1형 인터페론 반응이 생겼다.
그 원인은, 훼손된 미토콘드리아 DNA 조각이 풀리면서 cGAS 신호를 자극하는 데 있었다.
원래 이들 두 유전자는 TFAM이라는 전사인자를 조절해 미토콘드리아 DNA를 온전하게 유지했다.
그런데 돌연변이가 생기면 TFAM을 제어하는 능력도 상실했다.
두 유전자의 돌연변이로 TFAM 발현 수위가 떨어지면 미토콘드리아 DNA가 세포질로 쏟아져 염증 반응을 부추기는 분자 경로를 자극했다.
원래 이런 위험 경보는 바이러스 같은 병원체가 침입했을 때 내려지는 것이라고 연구팀은 설명했다.
이 발견은 cGAS 형 인터페론 경로가 아테롬성 동맥경화의 중요한 치료 표적이 될 수 있다는 걸 시사한다.
이 경로를 치료 표적으로 삼으면, DNMT3AㆍTET2 두 유전자 중 어느 하나에 돌연변이가 생긴 환자의 심혈관 질환 위험을 낮추는 데 도움이 된다는 것이다.
cheon@yna.co.kr
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